maxen schreef op 8 september 2018 15:43:
Over de DVT (trombose gevallen in JAKs...
[...]
Bij de uitkomsten van Finch 2 zal voornamelijk naar het veiligheidsprofiel worden gekeken, want de effectiviteit van filgotinb in RA lijkt onderhand wel vast te staan, terwijl om de veiligheid veel te doen is. In heel veel aspecten lijkt Filgotinib veiliger dan de concurrende jaks,zie bv:
www.debeurs.nl/Forum/Upload/2018/1056...Hemoglobine, platelets, lipids, alt/ast
Sinds de problemen met de toelating van baricitinib door de FDA vanwege trombose gevallen tijdens de trials, staan de DVT/PE (deep venous thrombosis/pulmonary embolism) gevallen scherp in de belangstelling bij analisten en investeerders. Vandaar deze voorbeschouwing over wat voor de snel-kijkende analist/investeerder als goede of slechte data voor Finch 2 wordt beschouwd:
De meetlat waarlangs alle data voor DVT/PE in de JAK trials worden gelegd is het aantal gevallen van DVT per 100 patient years. Als 100 patienten een jaar lang een medicijn gebruiken, is dat samen een 100 patient years (p.y.) medicijngebruik (Als 50 patienten 2 jaar lang een medicijn gebruiken, is dat
ook 100 patient years). Het lijkt nu zo dat in de populatie van RA patienten, het natuurlijke voorkomen van DVT/PE geschat wordt op 0.3 tot 0.8 per 100 patient years.
Omdat dit (gelukkig) laag is, is het moeilijk om, zelfs bij de groot opgezette phase III trials, statistisch betrouwbare data te verkrijgen.
En voor de RA JAK trials zijn de DVT/PE gevallen als volgt:
0.7 per 100 p.y. upadacitinib (uit 725 patient years)
0.5 per 100 p.y. baricitinib (uit 6637 patient years)
0.2 per 100 p.y. tofacitinib (uit 5891 patient years)
0.1 per 100 p.y. filgotinib (uit Darwin 3, 1708 patient years)
0.3-0.8 per 100 p.y. background rate for RA patients
www.glpg.com/docs/view/5b0e9d6f75df2-enDus waar upa en bari zich binnen de normale waardes voor RA zouden bevinden, zitten tofa en vooral filgotinib daar onder. Even kort door de bocht: Ofwel upa en bari zijn wel degelijk verantwoordelijk voor extra DVT/PE gevallen, ofwel ze doen niets en tofa en vooral filgo helpen om DVT/PE gevallen tegen te gaan/ te voorkomen. In beide gevallen goed nieuws voor filgo.
Nu dus de opkomende Finch trial:
Om het even concreet te maken:
Finch 2 heeft 449 deelnemers, verdeeld over drie groepen: low-dose filgo (100mg?), high-dose (200mg?) en placebo. Zie:
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT028739...Ik neem aan dat de deelnemers gelijk over de drie groepen verdeeld zijn, dan zijn er dus 300 deelnemers aan Filgotinib gedurende 24 weken. Dat zijn dus in totaal 300 x 24/52 = 138.5 nieuwe patient years aan de filgotinib.
Stel er blijken 0, 1, of 2 gevallen van DVT te zijn, dan zijn dat rates per 1000 p.y. van:
Finch 2 DVT cases:
0 geval: 0 per 100 p.y. perfect
1 geval: 0.7 per 100 p.y. 7x zo groot als in Darwin3, gemiddeld voor RA
2 gevallen: 1.4 per 100 p.y. 14xgroter als Darwin3, 2x zo groot als gemiddeld RA
De marges voor "goed" zijn dus erg klein. Eigenlijk is alleen 0 gevallen een bevestiging van de eerdere, superlage, Darwin3 resultaten. 1 Geval van DVT brengt Finch 2 al in het gemiddelde voor RA patienten, en vergelijkbaar met upa en bari, en 2 of meer is al bovengemiddeld, en dus "slecht".
Omdat DVTs zo weinig voorkomen, is deze trial met 'slechts' 138 patient years dus statistisch gezien niet groot genoeg om betrouwbare conclusies te trekken.
Een geval DVT meer of minder beïnvloedt het resultaat drastisch. Het toeval speelt een grote rol.
Beter/wetenschappelijker zou het zijn om de DVT gevallen voor Finch 2 (een nu nog onbekend aantal in 138 patient years) samen te voegen met de Darwin 3 data (2 per 1707 patient years) voor een betrouwbaarder resultaat. En dit later te herhalen met de Finch 1 en 3 data.
Iets zegt mij dat de reacties toch puur op de DVT gevallen in Finch 2 zullen zijn, want die reacties zullen niet van wetenschappers maar van financiele analisten en investeerders zijn.
En, zoals hier op het forum al aangehaald, de focus of DVT gevallen is zowiezo overdreven geworden, volgens onderzoekers in dit veld. De negatieve reactie op de Tortuga resulaten, ondanks dat het ene DVT geval niet door filgo veroorzaakt zou zijn, zou daar ook een indicatie van kunnen zijn.
We gaan het binnenkort zien.