Galapagos BE0003818359

Galapagos 2017. De inhoudelijke discussie

1. [verwijderd] 25 juni 2017 22:42

   auteur info

   • [verwijderd]

     Lid sinds: 01 jan 0001

     Laatste bezoek: 01 jan 0001

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 0

     Gegeven: 0

   •    Aantal posts: 0

   quote:

   de tuinman schreef op 25 juni 2017 22:08:

   "De analisten die tot nu toe een rapport hebben uitgebracht zijn zeer mild in hun oordeel en geven bijna allemaal aan dat de uitloop wel verwacht was."
   
   Dat klopt wel met het koersverloop van Galapagos.
   
   Dan komt ook gelijk de vraag:
   
   Heeft het bestuur van Galapagos met opzet een (te) positieve outlook gegeven om de koers op te jagen met als doel een extra aandelenuitgifte?
   
   

   Natuurlijk hebben ze een positieve outlook gegeven en natuurlijk kunnen positieve outlooks nuttig zijn voor de financiering. Moeten blij wezen dat ze wat dat betreft niet timide zijn, want anders stond het bedrijf volgens mij niet waar het staat.
   
   Met opzet een "te" positieve outlook is weer een ander verhaal. Dan gaat richting een zware beschuldiging en zo'n beschuldiging moet niet geuit worden zonder bewijs.
   
   Ook moet niet worden vergeten dat niet elke vertraging van elk onderzoek valt onder informatie die meteen moet worden gedeeld tijdens een halt of iets dergelijks.
2. NielsjeB 25 juni 2017 22:49

   auteur info

   • NielsjeB

     Lid sinds: 29 aug 2014

     Laatste bezoek: 11 feb 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 3283

     Gegeven: 12287

   •    Aantal posts: 4.640

   quote:

   asti schreef op 25 juni 2017 20:20:

   @NielsjeB
   
   De Therapeutics Development Network die bij de CFF hoort heeft zoals je weet een grote invloed op de participatie en prioritering van onderzoeken.
   
   Meerdere onafhankelijke experts bekijken de data van in dit geval de verschillende CFTR modulatoren. Aan de hand van verschillende criteria maken ze een algemeen plaatje. Er wordt een score toegekend wat de TDN sites moet helpen bij het maken van hun keuzes.
   
   CFF doet zaken met verschillende bedrijven en is er echt wel van bewust dat ze moeten waken voor onethische praktijken. Hoe dat in casu het geval zou kunnen zijn? Zoals jij zie ik het niet.
   

   Asti, volgens mij denken we er hetzelfde over. Dat is ook precies wat ik probeerde te schrijven:
   
   Overigens zijn de suggesties dat CFF niet onafhankelijk zou zijn en mogelijk zelfs eigen gewin boven patiënten zou stellen zware beschuldigingen. Graag zou ik wat extra motivatie daarvoor zien.
   
   Ik nodig juist uit tot het beargumenteren van de verwijten/beschuldigingen aan het adres van CFF.
   
   De analisten hebben zich hier met een kluitje het riet in laten sturen door de CSO.
3. aston.martin 26 juni 2017 07:59

   auteur info

   • aston.martin

     Lid sinds: 15 jun 2005

     Laatste bezoek: 11 feb 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2147

     Gegeven: 718

   •    Aantal posts: 2.047

   quote:

   Rekyus schreef op 25 juni 2017 11:42:

   Ik ben niet ingegaan op de inconsistenties in de communicatie over de voortgang van het CF-programma. Anderen, waaronder met name aston.martin, hebben dat gedaan.
   
   Ik ben het er overigens volledig mee eens dat transparantie vanuit Galapagos een groot goed is. Maar soms ook is spreken over bepaalde zaken ‘zilver’, en zwijgen ‘goud’. Wanneer je vertrouwen hebt in het management, accepteer je die (tijdelijke) keuze. Ik doe dat in ieder geval, totdat het tegendeel blijkt. Van de Stolpe en zijn collega’s kunnen vooralsnog bogen op een uitstekend ‘track record’.
   
   

   Blijkbaar is het vertrouwen van het management zelf ook niet oneindig:
   
   De CEO geeft op 20 juni namelijk zelf het "goede" voorbeeld; op de dag van de R&D update nota bene...
   
   www.trivano.com/aandeel/onno-van-de-s...
   
   En ik zou die schimmige uitleg over CF maar moeten accepteren als blijk van vertrouwen?
4. harvester 26 juni 2017 08:17

   auteur info

   • harvester

     Lid sinds: 01 apr 2004

     Laatste bezoek: 10 feb 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2006

     Gegeven: 1887

   •    Aantal posts: 4.184

   quote:

   aston.martin schreef op 26 juni 2017 07:59:

   [...]
   
   Blijkbaar is het vertrouwen van het management zelf ook niet oneindig:
   
   De CEO geeft op 20 juni namelijk zelf het "goede" voorbeeld; op de dag van de R&D update nota bene...
   
   www.trivano.com/aandeel/onno-van-de-s...
   
   En ik zou die schimmige uitleg over CF maar moeten accepteren als blijk van vertrouwen?
   

   Volgens mij moet hij ruim van tevoren aangeven of hij de opties die hij uitoefent ook verkoopt.
   Hoewel ik niet heb berekend hoeveel Onno aan vremogensrendementsbelating moet betalen over zijn bezit aan aandelen en warrants in Galapagos, maar zijn afrekening over 2016 zal al niet mals zijn en over 2017 kan hij nu ook beter dit jaar gaan betalen ter voorkoming van heffingsrente.
   
   Ik zou er maar niets achter zoeken achter die verkoop van 15,000 aandelen op 20 juni.
   Hij heeft alleen het minimaal verplichte deel van zijn warrants uitgeoefend terwijl hij er ook meer had kunnen uitoefenen.
5. Geneve 26 juni 2017 08:25

   auteur info

   • Geneve

     Lid sinds: 16 okt 2014

     Laatste bezoek: 11 feb 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 886

     Gegeven: 38

   •    Aantal posts: 1.352

   quote:

   harvester schreef op 26 juni 2017 08:17:

   [...]
   
   Volgens mij moet hij ruim van tevoren aangeven of hij de opties die hij uitoefent ook verkoopt.
   Hoewel ik niet heb berekend hoeveel Onno aan vremogensrendementsbelating moet betalen over zijn bezit aan aandelen en warrants in Galapagos, maar zijn afrekening over 2016 zal al niet mals zijn en over 2017 kan hij nu ook beter dit jaar gaan betalen ter voorkoming van heffingsrente.
   
   Ik zou er maar niets achter zoeken achter die verkoop van 15,000 aandelen op 20 juni.
   Hij heeft alleen het minimaal verplichte deel van zijn warrants uitgeoefend terwijl hij er ook meer had kunnen uitoefenen.
   

   Maar dit wantrouwen is wel wat je krijgt als je (de onderneming) niet transparant bent.
   Vertrouwen komt te voet en gaat te paard
6. Maycon 26 juni 2017 08:35

   auteur info

   • Maycon

     Lid sinds: 12 mrt 2015

     Laatste bezoek: 11 feb 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 226

     Gegeven: 114

   •    Aantal posts: 943

   Wat mij betreft krijgt management nog steeds voordeel van de twijfel. Gezien betrokkenheid bij dit forum/beleggers in het verleden kan ik me voorstellen dat men graag volledige openheid van zaken zou willen geven echter de zaken( o.a. wijze van communiceren) zijn veranderd sinds de partnering met Gilead en ook de voortgang met AbbVie.
7. harvester 26 juni 2017 09:18

   auteur info

   • harvester

     Lid sinds: 01 apr 2004

     Laatste bezoek: 10 feb 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 2006

     Gegeven: 1887

   •    Aantal posts: 4.184

   quote:

   harvester schreef op 26 juni 2017 08:17:

   [...]
   
   Volgens mij moet hij ruim van tevoren aangeven of hij de opties die hij uitoefent ook verkoopt.
   Hoewel ik niet heb berekend hoeveel Onno aan vremogensrendementsbelating moet betalen over zijn bezit aan aandelen en warrants in Galapagos, maar zijn afrekening over 2016 zal al niet mals zijn en over 2017 kan hij nu ook beter dit jaar gaan betalen ter voorkoming van heffingsrente.
   
   Ik zou er maar niets achter zoeken achter die verkoop van 15,000 aandelen op 20 juni.
   Hij heeft alleen het minimaal verplichte deel van zijn warrants uitgeoefend terwijl hij er ook meer had kunnen uitoefenen.
   

   Als je veel geld hebt zitten in aandelen die geen dividend opleveren maar wel in waarde stijgen is het moment van fiscale afrekening cashflow matig een vervelend moment. Vermogen tijdig overhevelen naar de volgende generatie levert ook niet veel soelaas op. Gelukkig is voor mij de resulterende meer bescheiden aanslag nog wel de komende week te betalen uit mijn cashflow.
8. Fredk 26 juni 2017 12:34

   auteur info

   • Fredk

     Lid sinds: 04 apr 2015

     Laatste bezoek: 28 jan 2025

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 44

     Gegeven: 3689

   •    Aantal posts: 271

   17 juli a.s. bij presentatie halfjaar cijfers wellicht een toelichting
9. [verwijderd] 26 juni 2017 13:04

   auteur info

   • [verwijderd]

     Lid sinds: 01 jan 0001

     Laatste bezoek: 01 jan 0001

   • Aanbevelingen

     Ontvangen: 0

     Gegeven: 0

   •    Aantal posts: 0

   Dank @ charel 1
   Op 26 juni 2017 hebben de analisten van Goldman Sachs hun beleggingsadvies voor Galapagos (GLPG; ISIN: BE0003818359) herhaald. Het advies van Goldman Sachs voor Galapagos blijft "kopen". Het koersdoel wordt door Goldman Sachs verlaagd van 96,00 EUR naar 94,00 EUR.
   
10. avantiavanti 26 juni 2017 15:01

    auteur info

    • avantiavanti

      Lid sinds: 08 mrt 2013

      Laatste bezoek: 30 jan 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3209

      Gegeven: 2167

    •    Aantal posts: 999

    Goldman Sachs June 23 2017
    
    Updating numbers for cystic fibrosis delay
    What's changed At its recent R&D day, Galapagos highlighted its intention to pursue at least three proprietary triple combinations for the treatment of Cystic Fibrosis (CF). We view the additional shots on goal as a positive. However, as a consequence of planned discussions with UK regulatory authorities around best trial design, its previous guidance of a mid-2017 triple combination trial initiation has now been revised to 4Q17. Because of this delay and the plan to initiate multiple triple combination studies, we revise our forecasts to model the launch of CF in late 2021 (previously 2020). AbbVie has the rights to Galapagos’ cystic fibrosis compounds, and Galapagos receives royalties in the mid-teens to 20% and milestones.
    
    Implications As a result of this slight delay in timeline, the value of the CF indication in our DCF-based SOTP valuation decreases to €7/share (previously €9/share), resulting in a new 12-month price target of €94 (from €96).
    

    Bijlage:
12. avantiavanti 26 juni 2017 15:10

    auteur info

    • avantiavanti

      Lid sinds: 08 mrt 2013

      Laatste bezoek: 30 jan 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3209

      Gegeven: 2167

    •    Aantal posts: 999

    Janney June 21 2017
    
    Flash Takeaways
    Based on the most recent CF-portfolio guidance of an anticipate triple-combo clinical program start during the summer, investors headed into the R&D event expecting clarity on trial design and affirmation on timelines. Unfortunately, the triple-combo clinical program start has now been pushed into 4Q awaiting clear regulatory guidance. On the positive side, the CF portfolio has multiple shots on goal and when the program does get the green light, Galapagos is planning to execute on multiple triple-combinations, mimicking competitor Vertex (VRTX - Neutral). Recall, VRTX is expected to roll out triple-combo data starting 3Q17, the delays put Galapagos more than a year behind. Furthermore, based on the multiple combinations being evaluated, Galapagos and partner AbbVie (ABBV – No rating) may not be able to finalize candidate selection for the pivotal program until 2019, by which time we suspect Vertex could be half-way through with theirs. On a more optimistic note, GLPG is expected to report data from the ALBATROSS (4Q17) and FLAMINGO (1Q18). Since both ALBATROSS (corrector '2222 + ivacaftor) and FLAMINGO (corrector '2222 monotherapy in F508del homozygous patients) we suspect that neither of these are likely to be stock moving. Other near-term data milestones include: preliminary data from its wholly-owned GLPG-1690 in IPF patients during 3Q17 and topline data from MOR106 (atopic dermatitis) during 4Q17. Note, Gilead (GILD- No rating) partnered filgotinib continues to hum along with multiple registrational and phase 2 studies with data rollout begining mid-2018, by our estimates. However, the blockbuster potential of filgotinib is adequately reflected in the stock, in our view, and we await better entry points to get more constructive on an otherwise compelling pipeline.
    
    

    Bijlage:
13. avantiavanti 26 juni 2017 15:25

    auteur info

    • avantiavanti

      Lid sinds: 08 mrt 2013

      Laatste bezoek: 30 jan 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3209

      Gegeven: 2167

    •    Aantal posts: 999

    Morgan Stanley extract uit rapport June 21 2017
    
    Stock Rating Overweight
    Price Target $93.00
    
    R&D Update Showcases Broad Pipeline; Initial CF Triple Combo Data In Mid-2018 Represents A Modest Delay
    
    3 unique CF triple combos highlighted with initial data by mid-2018.
    Triple combo start delayed due to long-lived metabolite and seeking scientific advice in the UK to streamline the regulatory process. 2H17 catalyst heavy with PhIb efficacy data in atopic dermatitis, POC for IPF and CF dual-therapy
    2017 R&D Update: Mgt. provided a corporate and R&D overview, an update on the filgotinib program (including data from the DARWIN3 filgotinib long-term extension study recently released at EULAR 2017 - poster here), updates on the timing and structure of the cystic fibrosis (CF) program, and brief updates on additional pipeline compounds GLPG1690 for idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), GLPG1972 for osteoarthritis (OA), and MOR106 for atopic dermatitis. Slides from yesterday's presentation are available here.
    
    CF Updates the key focus; A modest, but not unexpected, disappointment with initial triple data now due in mid-18: Yesterday's CF updates focused on a new timeline for initial triple data (about a quarter delay from prior guidance) and a detailed layout of all the triple combination studies. The first CF triple combination (potentiator GLPG2451, C1 corrector GLPG2222, and C2 corrector GLPG2737) has been delayed due to two factors. First, '2451 has an active metabolite with a ~1 month half-life. Therefore, mgt. will not complete any add'l healthy volunteer work (only doublet combination with '2222 has been studied) and instead will move into patients directly. Second, in an effort to streamline the regulatory process, mgt. will first seek scientific advice from the UK (given the UK did an assessment of Vertex's Orkambi for the EU), begin opening UK sites in 4Q17, and then subsequently finalize regulatory details and open sites in remaining countries. Mgt. hopes this process will limit conflicting feedback from multiple countries. Mgt. also announced that two additional triple combinations (GLPG3067 + GLPG2222 + GLPG2737, GLPG3067 + GLPG2222 + GLPG3221) will be progressed. '3067 is a second potentiator from a similar chemical series as '2451, but may be BID or QD. '3221 is another C2 corrector which is more flexible than '2737 and may open up more channels. Mgt. indicated '3221 consistently produces superior preclinical results to '2737. Finally, mgt. indicated that it expects to start its PhIIb program (12 weeks dosing as opposed to 4 weeks in initial studies) as quickly as possible following initial triple results. The PhIIb may include up to two triples, depending on the timeline (and superior profile) of the '3221 triples. PhIIb will be conducted globally (including the US) while PhIIa will only be conducted in Europe. See inside for additional CF program detail provided at the analyst event.
    
    Many add'l proof-of-concept catalysts in 2H17: Outside of the CF program, additional upcoming catalysts include topline PhIIa data for autotaxin inhibitor GLPG1690 in IPF in 3Q17, topline PhI data from IL-17C antibody MOR106 in atopic dermatitis in 2H17, and possible updated DARWIN3 data at the American College of Rheumatology (ACR) 2017 Annual Meeting in November. A complete catalyst calendar is inside.
    
    Moving toward building a fully integrated commercial company: Mgt. highlighted its desire to start one PhIII trial every 2 years (some 100% Galapagos funded) with 3 proof-of-concept trials filling the pipeline each year. With filgotinib as the flagship asset, mgt. plans to build its commercial expertise in addition to its already demonstrated development expertise. In the near-term, we expect investors to be heavily focused on the initial triple combination read-outs which will likely be measured against Vertex's initial data in 2H17. Importantly, mgt. has a broad pipeline and we are particularly interested in the initial atopic dermatitis data from MOR106 later this year.
14. Stultis 27 juni 2017 11:22

    auteur info

    • Stultis

      Lid sinds: 14 mrt 2015

      Laatste bezoek: 11 feb 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 245

      Gegeven: 110

    •    Aantal posts: 100

    Op dit inhoudelijke forum hebben verschillende mensen, waaronder aston.martin en Reykus, hun mening gegeven over de ontwikkelingen van de laatste week, waarvoor veel dank. De consensus lijkt (ruwweg) te zijn: er is een tegenvaller in het CF tijdspad en de communicatie daarover verdient niet de schoonheidsprijs, maar fundamenteel blijft alles er voor Gala gewoon prima uit zien. Ook de reacties van analisten lijken gematigd. Wat ik echter nog gemist heb is een reactie van een van onze eigen grote analisten, pe26. Zou jij wellicht nog even kort kunnen aangeven hoe je nu, een week na data, aan kijkt tegen de stand van zaken?
15. [verwijderd] 27 juni 2017 11:48

    auteur info

    • [verwijderd]

      Lid sinds: 01 jan 0001

      Laatste bezoek: 01 jan 0001

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 0

      Gegeven: 0

    •    Aantal posts: 0

    quote:

    avantiavanti schreef op 26 juni 2017 15:01:

    Goldman Sachs June 23 2017
    Implications As a result of this slight delay in timeline, the value of the CF indication in our DCF-based SOTP valuation decreases to €7/share (previously €9/share), resulting in a new 12-month price target of €94 (from €96).[/b]
    

    Voor wat het waard is, de vertaling door Goldman Sachs van de CF vertraging/tegenvaller in Euro's:
    
    De waardering van CF in de Galapagos koers gaat van €9/share naar €7/share. Dat is een waardedaling van zo'n 20% in het CF programma.
    
    Op de totale waarde van Galapagos, die voor het overgrote deel door filgotinib wordt bepaald is het €2/share, oftewel zo'n €100 000 000, oftewel zo'n 3%.
    
    De 'sentiment' schade in Euro's lijkt me groter. Was Galapagos tot voor kort een hemelbestormend aandeel waarin niets fout leek te kunnen gaan en de bomen tot in de hemel rezen, nu blijkt weer eens dat de koers ook flink omlaag kan, en dat er in de pipeline van Galapagos niet alles vanzelf goed gaat.
    
    Het kan weer even gaan duren voordat het sentiment 1) bijtrekt naar normale nivo's, en 2) doorstijgt naar het nivo gouden bergen. Ik verwacht nivo 1) nog dit jaar, mede afhankelijk van start 1e triple combo, en nivo 2) later in 2018 door eerste rapportages filgotinib phase III plus overnamekoorts in verband met aflopen standstill.
16. de tuinman 27 juni 2017 12:00

    auteur info

    • de tuinman

      Lid sinds: 15 dec 2009

      Laatste bezoek: 11 feb 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 4030

      Gegeven: 2224

    •    Aantal posts: 12.839

    Je vergeet IPF onderzoek.
    GLPG1690 is fully proprietary to Galapagos
17. [verwijderd] 27 juni 2017 12:03

    auteur info

    • [verwijderd]

      Lid sinds: 01 jan 0001

      Laatste bezoek: 01 jan 0001

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 0

      Gegeven: 0

    •    Aantal posts: 0

    quote:

    maxen schreef op 27 juni 2017 11:48:

    [...]
    
    I plus overnamekoorts in verband met aflopen standstill.
    

    De einddatum van de standstil is toch niet bekend? Of heb ik iets gemist?
18. [verwijderd] 27 juni 2017 12:30

    auteur info

    • [verwijderd]

      Lid sinds: 01 jan 0001

      Laatste bezoek: 01 jan 0001

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 0

      Gegeven: 0

    •    Aantal posts: 0

    quote:

    C200 schreef op 27 juni 2017 12:03:

    [...]
    
    De einddatum van de standstil is toch niet bekend? Of heb ik iets gemist?
    

    Klopt, niet precies bekend. Maar wel ongeveer. Veel mensen hier, waaronder ik, gaan uit van 3 jaar. Mede ook vanwege het interview (zie onderaan). De deal met Gilead is ingezet eind 2015, en de aandelen/deal en de extra bak Gilead geld is ge-effectueerd in begin 2016. Dus ik schat in dat de standstill eind 2018 / begin 2019 afloopt.
    
    Het kan ook 2 1/2 jaar zijn. 4 jaar lijkt me teveel. Eerder korter dan langer dan 3 jaar. Ik denk dat velen met mij (de markt) aan deze periode denken. En dat de overnamekoorts niet van het ene op het andere moment opkomt, maar langzaam gaat oplopen in 2018, met lichte verhoging aan het begin van de zomer, en roodgloeiend richting jaareinde 2018.
    
    Interview met Onno van de Stolpe 30-9-2016 in FD over de standstill:
    
    Thieu Vaessen:
    Bekend is dat Gilead eind 2015 aanstuurde op een korte standstill en Galapagos op een langere. Waarschijnlijk zette u in op vijf jaar en zij op één jaar. Dus bent u uitgekomen op twee tot drie jaar?
    
    Onno van de Stolpe:
    Zo is het proces ongeveer wel gegaan, ja. Uiteindelijk zijn we een acceptabele periode overeengekomen
    
    
19. [verwijderd] 27 juni 2017 12:49

    auteur info

    • [verwijderd]

      Lid sinds: 01 jan 0001

      Laatste bezoek: 01 jan 0001

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 0

      Gegeven: 0

    •    Aantal posts: 0

    Thanks Maxen
20. NielsjeB 27 juni 2017 20:16

    auteur info

    • NielsjeB

      Lid sinds: 29 aug 2014

      Laatste bezoek: 11 feb 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 3283

      Gegeven: 12287

    •    Aantal posts: 4.640

    EULAR 2017 publications:
    
    Effects of the JAK1-Selective Inhibitor Filgotinib on Multibiomarker Disease Activity Scores in Patients with Active Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate
    www.glpg.com/docs/view/5952631b135b2-en
    
    The JAK1-selective inhibitor filgotinib regulates both enthesisand colon inflammation in a mouse model of Psoriatic Arthritis
    www.glpg.com/docs/view/595262fcb2142-en
    
    The JAK1-selective inhibitor, filgotinib, reverses relevant disease pathways observed in an IL-23-induced psoriatic arthritis mouse model
    www.glpg.com/docs/view/595262ca15fca-en
    
    Effect of baseline serum CRP levels on clinical efficacy in rheumatoid arthritis patients treated with filgotinib: post-hoc analysis from two phase 2 studies
    www.glpg.com/docs/view/595262996126a-en
    
    Monotherapy With the JAK1-Selective Inhibitor Filgotinib Displays an Anti-Inflammatory
    www.glpg.com/docs/view/59526271657dc-en
    
    The JAK1-Selective Inhibitor Filgotinib Reduces Multiple Markers of Inflammation Linked to Various Pathologic Cell Types and Processes in Rheumatoid Arthritis Patients
    www.glpg.com/docs/view/5952610c55ba6-en
    
    Long term safety and efficacy of filgotinib in a phase 2B open label extension study in patients with rheumatoid arthritis: results up to 144 weeks
    www.glpg.com/docs/view/59492eed0546e-en
21. aston.martin 28 juni 2017 10:02

    auteur info

    • aston.martin

      Lid sinds: 15 jun 2005

      Laatste bezoek: 11 feb 2025

    • Aanbevelingen

      Ontvangen: 2147

      Gegeven: 718

    •    Aantal posts: 2.047

    
    De nieuwe POC studie met GLPG1205 in de tweede jaarhelft zal waarschijnlijk niet in deze indicatie zijn (zie R&D update waar gezegd werd dat oncologie veel te complex is voor Galapagos).
    Toch interessant om eens te lezen. Iets voor een eventuele partner? Wie weet. Bovendien leidt het even af van de miserie op de beurs; waar ze precies het noorden kwijt zijn...
    
    ASH 58th Annual Meeting & Exposition
    San Diego, Ca - december 3-6, 2016
    
    3923 Identification of a Novel Epigenetic Regulator That Acts As a Tumor Suppressor in the Development of MLL AML Leukemic Stem Cells
    
    Disordered Gene Expression in Hematologic Malignancy, including Disordered Epigenetic Regulation
    Program: Oral and Poster Abstracts
    Session: 602. Disordered Gene Expression in Hematologic Malignancy, including Disordered Epigenetic Regulation: Poster III
    Monday, December 5, 2016, 6:00 PM-8:00 PM
    Hall GH (San Diego Convention Center)
    Hangyu Yi, PhD1*, Halina Leung, PhD1*, Aliaksei Holik, PhD2*, Florida Voli, MSc1*, Marie-Liesse Asselin-Labat, PhD2* and Jenny Yingzi Wang, PhD1,3
    
    1Children’s Cancer Institute, Lowy Cancer Research Centre, University of New South Wales, Sydney, Australia
    2The Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research, University of Melbourne, Melbourne, Australia
    3School of Women’s and Children’s Health, Faculty of Medicine, Children’s Cancer Institute, Lowy Cancer Research Centre, Randwick, Australia
    
    Acute myeloid leukemia (AML) is still a deadly form of leukemia due to frequent relapse caused by the persistence of drug-resistant leukemic stem cells (LSCs). We have previously demonstrated a crucial role for ß-catenin signaling in regulating LSCs and identified GPR84 as an important ß-catenin regulator in the maintenance of mixed-lineage leukemia (MLL) LSCs (Wang et al., Science 2010; Dietrich et al., Blood 2014). Hence, targeting LSCs by pharmacological inhibition of GPR84/ß-catenin signaling represents a promising therapeutic approach.
    In collaboration with a pharmaceutical company that has developed a novel GPR84 antagonist (GP), we investigated the effect of GP in MLL pre-leukemic stem cell (pre-LSC) function. GP (20 µM) significantly inhibited the colony forming ability of MLL pre-LSCs (P < 0.0001) but had little effect on normal hematopoietic stem cells. Quantitative RT-PCR and western blot analysis confirmed GP-induced downregulation of GPR84 target genes, including Hoxa5, Hoxa7 and Meis1a, indicating GP-induced inhibition of GPR84 signaling.
    
    To further examine the mechanism of GPR84 inhibition on MLL pre-LSCs, we evaluated several epigenetic regulators (i.e. JMJD1c and EZH2) known to promote leukemogenesis (Zhu et al., ?J Clin Invest 2016; Tanaka et al., Blood 2012). Western blot analysis showed that inhibition of GPR84 signaling did not alter the expression of JMJD1c or EZH2. However, we observed a significant increase in the expression of a novel and not-yet-characterized histone demethylase (HD) in AML. To investigate the role of HD in AML leukemogenesis, we overexpressed HD in MLL pre-LSCs and subsequent serial replating assay showed a marked reduction in colony forming ability (P < 0.005), indicating impaired self-renewal in vitro. Consistent with our in vitro observations, in vivo transplantation in syngeneic mice revealed a significant delay in leukemia onset and increase in mouse survival (P < 0.001). We next performed western blot analysis to examine the demethylase activity of HD, and our data revealed that HD overexpression caused a substantial reduction in global histone 3 lysine 36 dimethylation (H3K36me2), an epigenetic mark normally associated with transcriptional activation and elongation. In order to identify genes regulated by HD through demethylation of H3K36me2, we performed H3K36me2 ChIP-seq on HD overexpressing MLL pre-LSCs. Our analysis identified several genes including anti-apoptotic protein Mcl-1 and angiogenic receptor Nrp1, which are known to be involved in AML leukemogenesis, with decreased H3K36me2 mark on both the transcriptional start site and gene body. Subsequent western blot analysis confirmed the decreased expression of both Mcl-1 and Nrp1 in HD overexpressing pre-LSCs. Given the prominent roles of anti-apoptosis and angiogenesis in the development of hematologic malignancies such as leukemia, we are currently evaluating these mechanisms caused by HD overexpression in an important subtype of AML.
    
    Taken together, our study identifies a novel histone demethylase that acts downstream of GPR84 signaling to function as a potent tumor suppressor in the development of MLL LSCs.
    
    ash.confex.com/ash/2016/webprogram/Pa...